作者:記者 唐琳綜合報道 來源: 發布時間:2017-9-8 17:42:26
“魔剪”助力異種器官移植

 
當前,全球眾多國家均處于可移植器官極端短缺的狀態。據不完全統計,全世界大概有200萬人需要器官移植,僅美國就有超過11.7萬人在排隊等待。然而,器官捐獻的數量卻遠遠低于需要的人數——在美國,每天有22人因為等不到可移植器官而失去生命。
 
于是,人們開始尋求其他的解決方案,即從動物向人類移植組織和器官,也就是所謂的“異種器官移植”。然而,作為過去20年現代醫學的目標之一,異種器官移植這條路卻并不好走。
 
研究受阻
 
在異種器官移植的目標動物當中,關注度最高的就是豬。
 
醫學研究者們之所以將目光聚焦于豬,首先是因為豬器官的大小和功能與人類器官十分類似。再者,從人類的心理層面而言,接受肉用動物的器官要比接受靈長類動物的器官相對容易一些。
 
其實,通過動物,尤其是豬來解決人類可移植器官短缺的想法已經“折磨”醫學研究者幾十年了。自上世紀90年代起,科學家就開始嘗試利用豬的器官做人體移植。
 
但隨后,來自美國的科學家們就發現豬身上具有某些病毒基因,其與引起猴子患白血病的病毒十分相似。而當研究者們在實驗室中將豬的細胞與人體胚胎腎臟細胞共同培養時,這些病毒也擴散到了人體細胞。這些人體細胞一旦被感染,周圍的細胞也難以幸免。
 
隨著進一步的研究,科學家發現,這些病毒正是嵌在豬細胞內基因組的“豬內源性逆轉錄病毒”。它們在豬的身體里不會有毒性,但當豬的細胞和人的細胞接觸時,這種病毒就會從豬的基因組“跳”到人的基因組中。
 
因此,豬基因組的內源性逆轉錄病毒成為利用豬器官進行人體移植不得不面臨的一個重大醫療風險問題。對此,世界衛生組織明令,在未找到解決方法之前,停止一切異種器官的臨床試驗。
 
當然,這其中也有例外。豬的心臟瓣膜是被允許移植到人體,用于治療心臟疾病的。這是因為豬的心臟瓣膜在用于移植時已經屬于失活的組織結構,并不具備病毒傳播的風險。
 
就在豬基因組的內源性逆轉錄病毒“成功”阻礙異種器官移植發展的20年之后,橫空出世并大放異彩的基因編輯技術,重新燃起了醫學工作者們對于豬器官移植人體的研究熱情。
 
“無毒”小豬
 
日前,來自美國馬薩諸塞州的科學家們帶來了一個喜訊:他們已經成功利用有著“魔剪”之稱的CRISPR-Cas9基因編輯系統,消除了豬細胞內基因組的全部25個內源性逆轉錄病毒,克隆出了不攜帶豬內源性逆轉錄病毒的小豬,從而將異種器官移植的研究向前推進了一大步。
 
“我們的動物可能是世界上被改良得最大的。”美國生物科技公司eGenesis聯合創始人、首席科學官楊璐菡表示,“我們的技術日新月異,我們需要具備這樣的創新去應對諸如異種器官移植這樣具有挑戰性的難題。”
 
目前,eGenesis團隊克隆出的4個月大的內源性逆轉錄病毒滅活小豬中有15只存活了下來,并且看起來一切都十分正常。對此,研究者之一、eGenesis聯合創始人、哈佛大學醫學院遺傳學家George Church自己都感到十分驚訝。
 
Church解釋,由于CRISPR會導致DNA斷裂,從而引發細胞“自殺”,因此這種基因編輯技術對于細胞來說具有一定危害性。加之在豬這一物種存在的2500萬年里,這些內源性逆轉錄病毒已經成為豬基因的一部分,因而研究人員也一直很“忐忑”,不知道這些病毒是否在豬的生存中扮演著重要角色,以及離開它們后動物是否還能繼續存活。
 
而另外一個讓研究人員倍感驚喜的收獲,則是小豬在子宮內并未遭到病毒感染。
 
“盡管我不想說我們解決了一個長達20年的老難題,但就這一個案來說,我們確實做到了。”Church表示。截至目前,eGenesis研究團隊僅用這一方法克隆出了母豬,并將它們飼養在實驗室中。下一步,他們計劃重復這一步驟來改良公豬。
 
“這是一項非常、非常出色的工作。”雖然沒有參與此項研究,但美國阿拉巴馬大學伯明翰分校醫學院教授、器官移植外科醫生Joseph Tector仍由衷地對Church等人的研究表示肯定。畢竟,這意味著人類從根本上解決了異種器官病毒傳染的風險,是解決異種器官移植臨床化中跨物種病毒傳播安全性問題的關鍵。
 
必要還是多余?
 
對于下一步的研究,Church和楊璐菡的方向十分明確——使豬的器官更加“人類化”。研究團隊將對克隆豬進行進一步的改良,使它們的器官功能更加符合人體。其中,一些頗具挑戰性的問題,諸如如何應對和處理免疫反應、組織兼容以及凝血反應問題等均不可回避。
 
Church和楊璐菡的團隊不是唯一一個瞄準異種器官移植“這塊肉”的人,許多其他團隊也紛紛開展了類似的研究。
 
比如Tector帶領的阿拉巴馬大學團隊,就正沿著相似的路徑開展研究,并期望能在2~3年內實現豬器官的人體移植。研究人員們率先將目光聚焦于豬的腎臟,因為這是等待移植人數最多的器官;接下來是心臟、肝臟、對抗I型糖尿病的胰腺細胞以及皮膚、眼角膜等等。
 
而對于研究人員來說,對經過基因編輯的豬展開研究,除了能夠解決可移植器官短缺的問題外,或許還能帶來另外一個收獲:驗證利用CRISPR技術對數量可觀的基因進行編輯是否會引發哺乳動物的長期問題。
 
截至目前,豬是經過CRISPR技術編輯的體型最大的哺乳動物,研究人員想要通過其弄清楚,經過基因編輯后的豬在20年后究竟會發生什么。因為此前一直有人猜測,CRISPR可能會導致癌癥,雖然這一觀點一直沒有得到充分的驗證。
 
盡管Church和楊璐菡的這項工作堪稱杰出,但不少人還是對豬內源性逆轉錄病毒是否真的會引發人類疾病有所懷疑。
 
有感染學家認為,豬內源性逆轉錄病毒只能在分裂的細胞內復制,所以在已經完成分化的器官組織中很少能傳播,從而對豬內源性逆轉錄病毒是不是異種器官移植中的“大麻煩”表示質疑;再加之豬內源性逆轉錄病毒感染人類的風險確實還不清晰,因此,反對者認為不必要的基因編輯只會徒增異種器官移植的復雜性和成本。
 
對此,楊璐菡及其團隊已經開始了相關工作。研究人員試圖通過實驗證實豬內源性逆轉錄病毒就像另外一種“臭名昭著”的逆轉錄病毒——人類免疫缺陷病毒(HIV)一樣,能夠感染人類細胞。截至目前,在楊璐菡等人的實驗中,豬內源性逆轉錄病毒已經感染了人類細胞,并且這些被感染的細胞還能夠感染其他未直接暴露于豬細胞的人類細胞。
 
而Tector則表示他自己的團隊在幾年前就不為豬內源性逆轉錄病毒“傷神”了,因為美國食品與藥品監督管理局(FDA)方面并沒有明確規定豬器官在移植人體前需要去除這些病毒。
 
另外,eGenesis的實驗也沒能證明這些病毒確實會對患者造成風險,馬里蘭大學醫學院外科教授Muhammad Mansoor Mohiuddin表示。在他看來,病毒感染細胞的能力還不足以引起人們的關注,“我無法理解這種傳染性的重要性,除非表明它確實能夠引起某種疾病”。
 
但同時,Tector也表示,一旦美國食品與藥品監督管理局真的要求豬器官移植人體前必須移除這些病毒,那么屆時eGenesis 公司團隊的工作將變得非常有用。“如果需要敲除這些病毒,那么毫無疑問,這個方法是沒錯的。”■
 
《科學新聞》 (科學新聞2017年8月刊 農業生物)
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